对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？试举例说明。

题目

参考答案和解析

正确答案: 对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。
（1）电子等排体：经典的生物电子等排体口服降血糖药氨磺丁脲的NH₂被其生物电子等排体CH₃或Cl取代，分别得到甲苯磺丁脲和氯磺丁脲，两者具有更长的生物半衰期，并降低了毒性；非经典的生物电子等排体如多巴胺分子中所含的扁平型氢键，儿茶酚环可用苯并咪唑环替换，基本保留了多巴胺激动活性。
（2）药物潜伏化，通过改善药代性质来优化先导物，潜伏化药物是把有活性的药物（原药）转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用生成原药，发挥药理作用，例如头孢菌素类的头孢美唑分子中的羧基成新戊酰氧甲基酯，提高了口服吸收率，改善了生物利用度。维生素D3是人体骨骼和牙齿发育不可缺少的外源性物质，为了呈现生物作用，在肝脏微粒体作用下氧化引入羟基，生成生物活性的1α，25-OH-维生素D3化合物，所以维生素D3可认为是生物前体。
（3）结构拼合，两种不同分子或片段经共价键结合成一个分子，希望将作用相同或不同的两种分子连结在一起，增强或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。如抗肿瘤药雌莫司汀是雌二醇与氮芥以酯键结合。
（4）软药，特点是本身具有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式（如酶水解）和可控速率（如改变分子结构上的基团）经一步代谢转化成无活性的产物，不仅缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的活化中间体的形成，使毒性和活性得以分开，提高了治疗指数。例如醋酸氢化可的松是肾上腺皮质激素，局部用药时能导致体内局部浓度过高，引起严重副反应，3-螺噻唑衍生物活性是氢化可的松的4倍，毒性降低了40%左右，使活性与毒性较好的分开。

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相似问题和答案

第1题：

新药开发中属于药物化学研究范畴的是

A.药效学研究

B.药动学研究

C.剂型研究

D.临床研究

E.先导化合物的发现和先导化合物结构优化

正确答案：E
新药的研究与开发关键是找一个可供研究的先导化合物，其属于药物化学研究范畴的是先导化合物的发现和先导化合物结构优化。

第2题：

从药物化学角度看，新药设计不包括下列哪个

A．计算机辅助分子设计

B．剂量范围的确定

C．先导化合物的发掘和设计

D．先导化合物的结构修饰

E．先导化合物的结构改造

正确答案：B
本题主要考核从药物化学角度新药设计的主要内容。从药物化学角度药物剂型的设计、剂量范围的确定不属于新药设计内容。所以答案为B。

第3题：

先导化合物指通过各种途径、方法或手段获得的,具有较好生物活性的新结构类型化学物。()

此题为判断题(对，错)。

正确答案:错误

第4题：

根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？

正确答案: 1.大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物；
2.通过主题库的筛选发现先导化合物；
3.基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物；
4.运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。

第5题：

在新药的研究阶段的各个环节中,属于药物化学的研究范畴的是()。

A、靶标的确定

B、模型的建立

C、先导化合物的发现

D、先导化合物的优化

正确答案:C,D

第6题：

先导化合物优化的常用原理有

A.前药原理

B.组合化学原理

C.前导药物原理

D.药物载体原理

E.药效学原理

正确答案：A
先导化合物优化的常用原理有：生物电子等排原理、前药原理、硬药和软药原理。

第7题：

先导化合物的优化的目的是完善先导化合物的活性和成药性,得以确定候选化合物。()

此题为判断题(对，错)。

正确答案:正确

第8题：

新药的药物化学研究通常包括 ()

(A) 临床前研究

(B) 药效学研究

(D) 先导化合物的发现

(E) 先导化合物的优化

参考答案：(DE)

第9题：

先导化合物可以采用下列哪种方法进行优化（）

A、前药理论
B、随机筛选
C、逐一筛选
D、从天然产物直接得到

正确答案:A

第10题：

组合化学的目的是通过（）发现新的先导化合物或者对先导化合物进行优化。

正确答案:生物活性筛选

对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？试举例说明。

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