举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。

题目

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第1题：

简述生物药物新药的研发流程。

参考答案：新药研究和开发的主要过程：
(1)确定研究计划;
(2)准备候选菌株;
(3)选择合适药理模型初筛(摇瓶)、复筛(小型发酵)体外试验、细胞试验;
(4)提纯有效成分进行化学分析;
(5)精制样品(中型发酵);
(6)临床前Ⅱ期(Preclinical Ⅱ);
(7)Ⅰ期临床(Preclinical I);
(8)Ⅱ期临床(Preclinical Ⅱ);
(9)Ⅲ期临床(Preclinical Ⅲ);
(10)注册申请上市、试生产;
(11)售后监测(Post-marketing surveillance)。

第2题：

符合软药的描述有

A:是一种新药的设计方法
B:本身不具有活性
C:软药可在体内按预知方式和可控速率代谢转化为无活性药物
D:软药是前药的同义词
E:设计软药可提高治疗指数

答案：A,C,E

解析：

软药是指本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。是一种新的设计方法，可以提高资料指数、避免体内产生活性代谢产物。

第3题：

“Me too”属于()。

A、突破性新药研发

B、延伸性性新药研发

C、模仿性新药研发

D、创新药

参考答案：C

第4题：

举例说明软药设计原理。

正确答案: 设计原理为：
（1）以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。
（2）将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物。
（3）新的软类似物的结构设计应是经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒中间体阶段。
（4）对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率和药动学行为。
泼尼松龙等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物。将泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯得软药氯替泼诺，则成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患。氯替泼诺吸收入血液循环后，迅速代谢成预期无活性的代谢物，自尿和胆汁排出。治疗指数与氢化可的松比提高20倍。

第5题：

以氟西汀为例，论述合理药物设计在新药研发中应用

正确答案: （1）合理药物设计的含义：
是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶，受体，离子通道，膜，抗原，病毒，核酸，多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
（2）合理药物设计的主要内容：
主要通过
（1）对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和
（2）通过对靶点的结构、功能，与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
（3）合理药物设计在氟西汀发现中的应用描述。
基于对治疗该种特定病理条件的靶向代谢过程的认识开发而成的，其中较为成功例子就是抗抑郁药氟西汀。当时研究人员普遍认为，只要增加5-羟色胺的神经释放、研制某些可以抑制神经突触处5-羟色胺摄入的抗组胺药物或提高5-羟色胺的有效浓度，即可起到有效抗抑郁作用。基于这一理论，由抗组胺药物盐酸苯海拉明衍生而来的候选化合物被先后合成，并发现了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀，现在氟西汀正被礼来公司以商品名Proxac上市。
（4）合理药物设计的优势描述。基于机制的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面，可以选择性地阻止疾病发生和发展过程中最关键的病理环节，设计出高效、低毒副作用的特异性药物。

第6题：

举例说明前药原理在药物设计中的应用。

正确答案:例1：氨苄西林口服生物利用度低，将羧基成酯得到匹氨西林，体内吸水容易进行，在血液迅速产生原药氨苄西林发挥作用。例2：将肾上腺素分子中的酚羟基成酯修饰得到地匹福林减少肾上腺素在局部应用时引起的对心脏的副作用。例3：将地塞米松分子中21位羟基与磷酸成酯，得到地塞米松磷酸酯钠盐，可提高其水溶性，用于静脉给药。例4：甲硝唑分子中羟基与磷酸成酯增加其水溶性。例5：将支气管舒张剂特布他林分子中的酚羟基与N,N-二甲基甲酸成酯修饰得到前药班布特罗避免了首过代谢，提高了药物的活性及其选择性。例6：改善药物在特定部位的释放利用二氢吡啶为载体(N-甲基二氢吡啶甲酸)与含有-NH2的药物形成酰胺前药，提高了药物的脂溶性，使该前药在体内迅速分布于脑内及全身，然后被酶促氧化成季铵盐，除脑以外的其他组织的季铵盐迅速从体消除，而在脑内的季铵盐酰胺键被酶促裂解较慢，达到在脑内持续释放母体药物的目的。例7：掩盖药物的不良气味如氯霉素分子中的羟基与棕榈酸成酯得到氯霉素棕榈酸酯，无味氯霉素。例8：前药修饰将奋乃静分子中的羟基修饰成为庚酸酯在体内缓慢释放出母体药物奋乃静而达到延长作用时间的目的。例9：将两个药物拼合制成前药而发挥协同作用例如将氨苄西林与舒正坦拼合成为前药舒他西林，进入体内后经酯酶分解为氨苄西林和舒正坦发挥药物配伍作用，增强氨苄西林的抗菌活性。

第7题：

新药研发

正确答案: 新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。

第8题：

以下关于国内外药品与医疗气器械研发的陈述中，错误的是( )。

A. 我国制药企业生产的药品大都为仿制药

B. 美国在新药和医疗器械研发方面都排名世界第一

C. 知识产权保护是新药研发的重要保障

D. 新药研发具有周期长、风险低、收益高的特点

参考答案：D

第9题：

BIM在设计中的重要作用。

正确答案: 设计中的BIM运用，首要的目标使采用BIM设计理念，对于构造中的复杂结构设计起到了关键辅助与优化设计的作用，并对与业主及施工单位的交流联系提供非常有效的手段与方式，减少常规沟通交接中的误解。
关键节点的深化设计。如钢结构部分的深化和工程量统计应用，为工程招标和造价提供依据，传统的二维图表达困难。

第10题：

举例说明前药设计的目的。

正确答案: 1.提高生物利用度
血管紧张素II受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。
2.增加水溶性
磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。
3.延长药物作用时间
双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双新戊酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。
4.降低药物毒副作用
5一氟尿苷的前药3’－去氧－5－氟尿苷（2－180），即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。
5.克服首过效应
纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。
6.消除药物不良臭味
不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。
7.改善药物在特定靶器官释放
奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。

举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。

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